ในปี พ.ศ. 2311 เจ้าพระตากับเจ้าพระวอ เกิดผิดพระทัยกันกับสมเด็จพระเจ้าไชยเชษฐาธิราชที่ ๓ หรือสมเด็จพระเจ้าสิริบุญสารแห่งนครเวียงจันทน์ จึงอพยพไพร่พลมาตั้งแข็งข้ออยู่เมืองหนองบัวลุ่มภูซึ่งพระบิดาของตนเคยปกครองมาก่อน อันมีสาเหตุมาจากความหวาดระแวงของเจ้าสิริบุญสาร เนื่องด้วยเมืองหนองบัวลุ่มภูเป็นเมืองใหญ่ มีไพร่พลมาก อีกทั้งเจ้าพระตายังเป็นเชื้อเครือญาติกับเจ้ากิงกิสราชพระเจ้าล้านช้างหลวงพระบาง(เชื้อสายเจ้าไทลื้อจากเมืองเชียงรุ้งเหมือนกัน) ล้านช้างหลวงพระบางและล้านช้างเวียงจันทน์ก็เป็นอริต่อกัน แม้ว่าเจ้าพระตาเจ้าพระวอจะได้เคยช่วยเหลือเจ้าสิริบุญสารด้วยการให้หลบราชภัยที่เมืองหนองบัวลุ่มภูนานนับสิบปี ช่วงที่เกิดการแย่งชิงราชบัลลังก์ในล้านช้างเวียงจันทน์ และได้นำทัพช่วยออกรบเพื่อชิงบัลลังก์ให้เจ้าสิริบุญสารจนได้นั่งเมืองมาแล้วก็ตาม ดังนั้นเมื่อเสร็จศึก เจ้าสิริบุญสารจึงยังไม่ให้ทัพเจ้าพระตาเจ้าพระวอกลับเมืองหนองบัวลุ่มภู แต่ได้ขอให้ไปช่วยรักษาการที่ด่านหินโงมแทน ต่อมาก็ได้ขอให้พระธิดาของเจ้าพระตาไปเป็นหม่อมห้ามของพระองค์เพื่อเป็นตัวประกัน โดยอ้างสัมพันธไมตรีอันดีระหว่างเจ้านายราชวงศ์เวียงจันทน์และเจ้านายราชวงศ์เชียงรุ้งซึ่งเคยมีมาแต่ครั้งพระเจ้าสุริยวงศาธรรมิกราช เจ้าพระตาและเจ้าพระวอไม่พอพระทัยจึงยกไพร่พลมาสร้างค่ายคูประตูหอรบที่เมืองหนองบัวลุ่มภูแล้วยกขึ้นเป็นเมืองเอกราชนามว่า นครเขื่อนขันธ์กาบแก้วบัวบาน สถาปนาพระองค์เป็นกษัตริย์ไม่ยอมส่งเครื่องราชบรรณาการถวายกรุงเวียงจันทน์ พร้อมทั้งส่งเจ้านายกรมการเมืองจำนวนมากออกไปตั้งเมืองใหม่ อาทิ เมืองผ้าขาว เมืองพันนา เมืองภูเขียว เมืองภูเวียง เป็นต้น ฝ่ายนครเวียงจันทน์ได้ยกทัพมาตีเมืองหนองบัวลุ่มภูซึ่งแต่เดิมเป็นเมืองขอบด่านขึ้นแก่นครเวียงจันทน์มาแต่โบราณ การต่อสู้นั้นใช้ระยะเวลายาวนานอยู่ถึง 3 ปี ฝ่ายเมืองหนองบัวลุ่มภูเห็นว่านานไปจะสู้ฝ่ายนครเวียงจันทน์ไม่ได้ จึงส่งทูตไปขอกองทัพจากพม่าที่นครเชียงใหม่มาช่วยรบ แต่กองทัพพม่าได้ยกมาสมทบกับกองทัพนครเวียงจันทน์ตีเมืองหนองบัวลุ่มภูแตก เป็นเหตุให้เจ้าพระตาสิ้นพระชนม์ในสนามรบ ฝ่ายเจ้าพระวอกับเจ้าคำผงและพวกจึงต้องทิ้งเมืองหนีไปทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ จนได้ไปพึ่งพระราชบารมีในสมเด็จพระพุทธเจ้าองค์หลวงไชยกุมารแห่งนครจำปาศักดิ์ โดยตั้งค่ายอยู่บ้านดู่บ้านแก แขวงเมืองจำปาศักดิ์ ฝ่ายสมเด็จพระพุทธเจ้าองค์หลวงไชยกุมารทรงแบ่งรับแบ่งสู้ด้วยทรงเห็นว่าอาจเป็นการทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างนครเวียงจันทน์กับนครจำปาศักดิ์ร้าวฉานได้ แต่ก็ทรงพระเมตตาขอเอาเจ้านางตุ่ย พระธิดาในเจ้ามหาอุปฮาชธรรมเทโว อุปราชนครจำปาศักดิ์ ให้เป็นพระชายาของเจ้าคำผง และทรงแต่งตั้งให้เจ้าคำผงเป็นที่ พระปทุมสุรราช ผู้ช่วยเจ้าพระวอ นายกองนอก ต่อมาพระปทุมสุรรราช (เจ้าคำผง) จึงขออพยพไพร่พลมาอยู่ดอนมดแดง และสถาปนาเมืองขึ้นชั่วคราว คนทั่วไปเรียกว่า เมืองดอนมดแดง (ปัจจุบันคืออำเภอดอนมดแดง จังหวัดอุบลราชธานี)

ต่อมาเมื่อสมเด็จพระเจ้าสิริบุญสารทรงทราบว่า เจ้าพระวอกับพวกมาตั้งอยู่ที่ค่ายบ้านดู่บ้านแกแขวงเมืองนครจำปาศักดิ์ และเจ้าพระวอมีกำลังพลน้อยตั้งขัดแข็งอยู่ จึงโปรดเกล้าฯ ให้พระยาสุโพยกทัพมาตีค่ายบ้านดู่บ้านแกแตก โดยตั้งใจว่าจะให้นำตัวพระวอมาเข้าเฝ้าและยอมอ่อนน้อมต่อเวียงจันทน์ แต่สงครามกลับเป็นเหตุให้เจ้าพระวอสิ้นพระชนม์ในสนามรบ ฝ่ายพระปทุมสุรราช (เจ้าคำผง) เห็นว่าจะสู้กองทัพนครเวียงจันทน์ไม่ได้ จึงให้ท้าวก่ำพระอนุชา (ต่อมาได้เป็นเจ้าเมืองเขมราฐธานีในฐานะเจ้าประเทศราช) แอบนำพระราชสาส์นไปขอความช่วยเหลือจากเจ้าเมืองธนบุรี (สิน) เจ้าเมืองธนบุรี (สิน) จีงโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์ยกทัพมาช่วย เมื่อทราบสาเหตุจากพระปทุมสุรราช (เจ้าคำผง) แล้ว สยามจึงยกทัพตามตีทัพพระยาสุโพไปจนถึงนครเวียงจันทน์ ได้รบกันอยู่นาน 4 เดือน นครเวียงจันทน์จึงแตกเมื่อ พ.ศ. 2322 ส่งผลให้หัวเมืองลาวและหัวเมืองของชาติพันธุ์ต่างๆ ในแถบสองฝั่งแม่น้ำโขงทั้งฝั่งอีสานและฝั่งลาวถูกเผาจนย่อยยับ สงครามครั้งนี้ส่งผลให้อาณาจักรล้านช้างทั้ง 3 แห่ง ตลอดจนราชธานีใหญ่ ๆ ในลาวและอีสานตกเป็นประเทศราชของสยามสืบมา จนกระทั่งสยามเสียดินแดนเหล่านี้ให้แก่ฝรั่งเศสในสมัยรัชกาลที่ 5

ในปี พ.ศ. 2319 เกิดน้ำท่วมใหญ่ที่ดอนมดแดง พระประทุมสุรราช (เจ้าคำผง) จึงพาไพร่พลอพยพหนีน้ำมาอยู่ที่ดอนริมห้วยแจระแม (อยู่เหนือตัวเมืองอุบลราชธานีปัจจุบันประมาณ 8 ก.ม.) เมื่อน้ำลดลงจึงย้ายไปอยู่ที่ดงอู่ผึ้งริมฝั่งแม่น้ำมูลเพื่อสร้างเมืองใหม่คนทั่วไปเรียกว่า เมืองอู่บน ฝ่ายสยามเห็นเป็นโอกาสเหมาะจึงบังคับขู่เข็ญให้พระปทุมสุรราช (เจ้าคำผง) เป็นเมืองขึ้นของธนบุรี เพื่อเป็นข้อแลกเปลี่ยนที่สยามเคยยกทัพมาช่วยเหลือ โดยที่ฝ่ายเจ้าพระปทุมสุรราช (คำผง) และพี่น้องของพระองค์เองก็หาได้พอพระทัยไม่ เมื่อสร้างเมืองแล้วเสร็จฝ่ายพระปทุมสุรราช (คำผง) จึงจำใจมีใบบอกลงไปกราบทูลเจ้าเมืองธนบุรี (สิน) ขอตั้งเป็นเมืองขึ้น เจ้าเมืองธนบุรี (สิน) จึงให้ตั้งเมืองตามที่ขอไปว่า เมืองอุบล เพื่อรำลึกถึงเมืองหนองบัวที่เจ้านายเมืองอุบลทั้งหลายได้จากมา แล้วทรงโปรดเกล้าฯ ให้พระปทุมสุรรราชเป็น พระปทุมราชวงศา เจ้าเมืองอุบลองค์แรกเมื่อ พ.ศ. 2321

ต่อมาเมื่อพระประทุมราชวงศา (เจ้าคำผง) ร่วมมือกับเจ้าฝ่ายหน้าผู้อนุชา ซึ่งไปตั้งกองนอกเก็บส่วยอยู่ที่บ้านสิงห์โคกสิงห์ท่า (เมืองยโสธรหรือเมืองยศสุนทรในเวลาต่อมา) และถูกบังคับให้ช่วยเหลือกองทัพเมืองนครราชสีปราบปรามกบฏอ้ายเชียงแก้วได้ พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช จึงโปรดเกล้าฯ ให้พระประทุมราชวงศา เป็นที่ พระปทุมวรราชสุริยวงษ ทรงยกเมืองอุบลขึ้นเป็น อุบลราชธานีศรีวนาลัยประเทศราช ยกฐานะเมืองอุบลราชธานีเป็นเมืองประเทศราช (ลาวเรียกว่า เมืองลาดหรือเมืองสุทุดสะราช) ให้ขึ้นตรงต่อกรุงเทพมหานคร เมื่อวันจันทร์ แรม 13 ค่ำ เดือน 8 จุลศักราช 1154 (พ.ศ. 2335) ส่วนเจ้าฝ่ายหน้า (ท้าวหน้า) พระอนุชาก็ได้รับการโปรดเกล้าฯ ให้เป็นเจ้าเมืองนครจำปาศักดิ์ มีพระอิสริยยศเป็นที่ เจ้าพระวิไชยราชสุริยวงษขัติยราช เพื่อเป็นการแก้แค้นที่เจ้านครจำปาศักดิ์องค์เดิมไม่ยอมให้ความช่วยเหลือฝ่ายของตน เมื่อครั้งทัพนครเวียงจันทน์ยกมาตี เหตุการณ์นี้ยังนำมาซึ่งความไม่พอพระทัยของบรรดาพระบรมวงศานุวงศ์ฝ่ายจำปาศักดิ์สายเดิมซึ่งจะมีสิทธิ์ในการขึ้นเสวยราชย์นครจำปาศักดิ์ในลำดับถัดไปด้วย